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Científicos de la U. de Chile buscan desentrañar daño genético del Síndrome de Down

La investigación se enfoca en los genes que se han vinculado a este síndrome por su sobreexpresión originada en la trisomía del cromosoma 21, como son la proteína precursora Beta Amiloide A4 o APP -vinculada a la enfermedad de Alzheimer- y la proteína Down Syndrome Cell Adhesion Molecule o DSCAM.

Cecilia Valenzuela, Facultad de Medicina

  Miércoles 24 de abril 2013 12:17 hrs. 
Científicos de la U. de Chile investigan daño genético del síndrome de down


El número de nacimientos de niños con Síndrome de Down ha aumentado en las últimas décadas, de aproximadamente 1 por cada mil 500 en los años ’70, a 1 por cada 700 en la actualidad, producto -en parte- del creciente retraso de la maternidad. De hecho, esta tasa alcanza a 1/45 nacidos vivos entre las madres mayores de 40 años.

La trisomía del cromosoma 21 es uno de los “insultos genéticos” menos dañinos y, por eso, tiene mayores posibilidades de sobrevivir que otras trisomías, explica el doctor Pablo Caviedes, director del Laboratorio de Terapia Celular del Programa de Farmacología Molecular y Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. “Se estima que la tasa de supervivencia es de alrededor del 10 al 30 por ciento de las posibles concepciones, porque una alta cifra termina en abortos espontáneos tempranos en el primer trimestre de vida, por lo que las mujeres muchas veces o no se percataron que estaban embarazadas, o no tuvieron información de alguna patología del feto”, añade.

Asimismo, los avances del conocimiento médico han permitido manejar por la vía quirúrgica o farmacológica buena parte de las diferentes causas de morbimortalidad de estos individuos, por lo que ha aumentado su expectativa de vida, lo que ha llevado a ver una nueva patología en este grupo: “Los pacientes con síndrome de Down tienen mayores probabilidades de desarrollar demencia tipo Alzheimer entre la tercera y cuarta década de vida, por lo que, entre otras cosas, se perturban más sus capacidades intelectuales y sociales; ellos tienen una especial afectividad, y cuando quienes los rodean comienzan a ver que se retraen y aíslan, se sienten muy preocupados y dolidos”.

“Knock down” de genes

La trisomía del par 21 se inicia con la presencia de un cromosoma extra a lo que debería ser una dupla, lo cual conlleva que los genes que aporta están aumentados en un 50 por ciento. “La ciencia aún no determina las consecuencias de la sobreexpresión de esos genes, porque se conocen sus funciones, pero no el resultado de la interrelación de esta sobreexpresión; pueden pasar muchas cosas, afectando los tejidos de forma diferencial”, informa.

Por este motivo, junto a su equipo, investigará dos de los genes que se han vinculado a este síndrome por su sobreexpresión originada en la trisomía del cromosoma 21, como son la proteína precursora Beta Amiloide A4 o APP -vinculada a la enfermedad de Alzheimer- y la proteína Down Syndrome Cell Adhesion Molecule o DSCAM, cuya función es permitir que la células neuronales se adhieran a un sustrato para dar inicio a los procesos de diferenciación. “Nos interesaron porque son proteínas integrales de membrana que convergen a regular una vía que es muy importante para el neurodesarrollo, que es lo que está afectado en los niños con Síndrome de Down”, explica.

Y es que, añade, a pesar de que actualmente hay muy buenos planes de estimulación, socialización e integración para mejorar las capacidades cognitivas de los niños con esta condición, “con estas prácticas no se ha logrado incluso bordear un coeficiente intelectual de 70 puntos”. Con esta investigación, explica, “queremos identificar blancos donde se pueda, eventualmente, mejorar el proceso de neurogénesis temprano, apostando incluso a un tratamiento in útero, una vez que se tiene un diagnóstico certero”.

Así, en líneas celulares inmortalizadas de trisomía 16 de ratón -que equivale a la trisomía 21 humana-, de diferentes áreas del sistema nervioso, tales como corteza cerebral, hipocampo, médula espinal y algunos ganglios, impedirán que las moléculas DSCAM y APP se sobreexpresen, haciendo que lleguen sólo a su nivel normal, para ver cómo inciden en la regulación de las P21 activated kinases o Pak kinasas, las cuales son muy importantes en el neurodesarrollo o formación de ramificaciones neuronales, “que es un proceso que está muy alterado en las personas con Síndrome de Down”. Su hipótesis es que, al estar DSCAM y APP sobreexpresados, desregulan e inhiben estas Pak kinasas, haciéndolas incapaces de generar conexiones neuronales apropiadas. “Si esto es así, existen diferentes compuestos farmacológicos que apuntan a estos blancos terapéuticos, pero faltan los modelos de estudio. Nuestras líneas celulares inmortalizadas permiten determinar qué sucede cuando se hace un “knock down” de estas moléculas y, asimismo, el efecto que podrían tener las diversas sustancias farmacológicas en las células, por lo que si se evidencian buenos resultados, se pueden hacer pruebas en modelos animales y, posteriormente, en humanos”, explica el doctor Caviedes.

De esta forma, una terapia que estimulara la neurogénesis temprana no sólo mejoraría las expectativas cognitivas de estos individuos sino que, paralelamente, podría ser preventiva de la aparición prematura de demencia de tipo Alzheimer.

¿Cuánta podría ser la mejoría esperable?

Será difícil saberlo, nuestra idea es mejorar la estructura neuronal de base haciéndolo tempranamente, in útero, pues al momento del nacimiento ya hay una disfunción basal. Pero este proceso va de la mano con identificar todas las vías de acción e intervenciones posibles y, en segundo término, con un sistema de screening prenatal no invasivo que permita determinar con certeza los niños que nacerán con este síndrome.

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