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Año XII, 30 de mayo de 2020

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Chilena descubre función de proteína que abre la puerta a nuevos blancos terapéuticos contra el cáncer

El hallazgo se perfila como una puerta de entrada a nuevos blancos terapéuticos contra la enfermedad, destaca Claudio Hetz, director del Instituto de Neurociencia Biomédica de la Universidad de Chile.

Cristian Fuentes

  Jueves 14 de mayo 2020 19:48 hrs. 
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Estudio internacional, liderado por el Instituto Milenio de Neurociencia Biomédica (BNI) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, logró redefinir el rol de la proteína IRE1α –un sensor del estrés ante la falla en el equilibrio de las proteínas– respecto al cáncer. El trabajo permitió describir cómo ésta tiene un rol fundamental en promover la reparación del daño en el ADN de la célula y disminuir, de esta manera, la inestabilidad del genoma, una de las principales causas de la enfermedad.

“Lo que la investigación sugiere es que en un solo blanco podemos encontrar dos rutas en la aparición de la enfermedad, y que estarían conectadas a través de una misma molécula, la proteína IRE1α”, señala Claudio Hetz, director de este Instituto Milenio BNI, alojado en la Universidad de Chile. Agrega que, de esta forma, potenciales drogas que afecten a este sensor podrían impactar distintos aspectos de la fisiología del cáncer: uno, el control del equilibrio de la proteína, y dos la estabilidad del genoma. Por eso, el hallazgo, destacan los investigadores, supone una puerta de entrada a la potencial definición de nuevos blancos terapéuticos contra la enfermedad.

El trabajo surgió de la tesis doctoral de la científica nacional Estefanie Dufey, quien subraya que la proteína IRE1α, conocida como un sensor del estrés celular, es una proteína muy compleja y que regula procesos importantes en el funcionamiento de la célula, pero principalmente la adaptación frente a perturbaciones en el equilibrio de las proteínas para así mantener su sobrevivencia. Su rol es el de censar y emitir señales moleculares ante situaciones de estrés para producir la respuesta de la célula: la reparación del daño o su destrucción (o apoptosis) cuando la célula ha sufrido un daño irreversible.

Estefanie Dufey

Estefanie Dufey

“A nivel de organismos, esto suscita toda una respuesta que define si las células son viables o no frente a estímulos de estrés. Lo novedoso del hallazgo es la descripción de una nueva función de esta proteína (capaz de sentar la amenaza de las células), que no había sido comprendido antes”, precisa la científica del BNI.

Clave en función biológica de las proteínas

El grupo de trabajo del Dr. Claudio Hetz, en el laboratorio de Control Proteostático y Biomedicina del BNI, se ha dedicado por más de diez años a estudiar cómo las células manejan el estrés cuando el equilibrio de las proteínas se daña. Dicho proceso, esencial a nivel celular, había sido observado principalmente desde la perspectiva de las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, donde la acumulación de proteínas alteradas gatilla la patología cerebral.

“Tenemos dos frentes de investigación. Uno, en biomedicina, para estudiar enfermedades; y otro, de ciencia básica, para entender procesos fundamentales sobre cómo los mecanismos que existen dentro de la célula son capaces de reparar el estrés o eliminar a aquellas que están irreversiblemente dañadas”, indica el investigador principal de este Instituto Milenio.

Dr. Claudio Hetz

Dr. Claudio Hetz

La proteína IRE1α es el sensor maestro más conservado en la evolución de las especies y ha sido activamente estudiado por el equipo del Dr. Hetz durante la última década. Su función ha sido observada, por ejemplo, en el mecanismo de respuesta a proteínas mal plegadas. El plegamiento de las proteínas, proceso por el cual ésta alcanza su estructura tridimensional, es clave para cumplir la función biológica de las proteínas. De hecho, varias enfermedades neurodegenerativas son causadas por un inadecuado plegamiento de estas macromoléculas, y que se desarrolla en un compartimento de la célula llamada retículo endoplasmático, el cual se especializa como fábrica de proteínas.

IRE1α representa una vía para la activación de la respuesta adaptativa frente al problema conocido como “estrés de retículo”. Dicha respuesta promueve programas de expresión génica que aumentan las defensas celulares frente al daño de la estructura tridimensional de las proteínas. El rol de IRE1α permite activar un mecanismo interno que finalmente termina “deshaciéndose de la basura” en la célula.

Activadora de procesos de reparación en el ADN

Al inicio de su formación doctoral, y basada en pistas surgidas de otros estudios de biología molecular, Estefanie Dufey se preguntó si frente a estímulos genotóxicos (daño en el ADN), IRE1α también era capaz de activar procesos de reparación no sólo a nivel de proteínas, sino también a nivel del ADN, cuya inestabilidad genómica (o acumulación de daño) tiene consecuencias patológicas.

El daño en el ADN, que contiene las instrucciones genéticas usadas en el desarrollo y funcionamiento de todos los organismos vivos, es una de las mayores causas en la aparición del cáncer en seres humanos. “Esto no se había descrito, pero inferimos que de alguna forma podría existir una conexión directa en el estado de salud del genoma y el de las proteínas, ya que son los genes los que las producen”, añade el Dr. Hetz.

“En este estudio descubrimos que en condiciones de daño en el ADN IRE1α se activa. La forma en que responde IRE1α es diferencial a como lo hace en el estrés de retículo y regula todo el proceso de respuesta al daño en el ADN para poder adaptarse a esas condiciones”, sugiere la Dra Dufey.

Álvaro Glavic, de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, fue uno de los colaboradores del estudio. En su laboratorio, el investigador analiza el genoma en modelos de Droshopila melanogaster (la mosca del vino, que comparte más de un 70% del ADN humano), y que permitieron avanzar a la validación de la hipótesis del estudio. “Nos llamó mucho la atención la propuesta de conectar el estrés de retículo a través de la proteína IRE1α y la integridad del genoma”.

“Los resultados de nuestros experimentos mostraron que existe una conservación evolutiva en los mecanismos que controlan la respuesta a diferentes estresores, en particular uno de ellos que es empleado en condiciones de proteínas mal plegadas para la respuesta a estrés genotóxico (o agentes capaces de causar toxicidad en el genoma)”, precisó el Dr. Glavic.